Respostas Th17 e anticorpos IgM naturais estão relacionados à composição da microbiota intestinal em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Scientific Reports volume 6, Número do artigo: 24072 (2016) Citar este artigo

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A disbiose intestinal, caracterizada por uma proporção reduzida de Firmicutes/Bacteroidetes, foi relatada em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES). Neste estudo, as culturas in vitro revelaram que a microbiota isolada de amostras de fezes de pacientes com LES (LES-M) promoveu a ativação de linfócitos e a diferenciação de Th17 de linfócitos CD4+ virgens em maior extensão do que a microbiota de controle saudável. O enriquecimento de LES-M com bactérias indutoras de Treg mostrou que uma mistura de duas cepas de Clostridia reduziu significativamente o equilíbrio Th17/Th1, enquanto a suplementação de Bifidobacterium bifidum impediu a superativação de linfócitos CD4+, apoiando assim um possível benefício terapêutico de probióticos contendo cepas indutoras de Treg a fim de restaurar o desequilíbrio Treg/Th17/Th1 presente no LES. De fato, análises ex vivo de amostras de pacientes mostraram populações aumentadas de Th17 e Foxp3+ IL-17+, sugerindo uma possível transdiferenciação de Treg-Th17. Além disso, as análises da microbiota fecal revelaram uma correlação negativa entre as populações de IL-17+ e Firmicutes em controles saudáveis, enquanto no LES esse filo se correlacionou diretamente com os níveis séricos de IFNγ, uma citocina Th1 ligeiramente reduzida em pacientes. Finalmente, a frequência de Synergistetes, positivamente correlacionada com a relação Firmicutes/Bacteroidetes em controles saudáveis, tendeu a ser reduzida em pacientes quando os títulos de anti-dsDNA foram aumentados e mostrou uma forte correlação negativa com os níveis séricos de IL-6 e correlacionada positivamente com proteção natural Anticorpos IgM contra fosforilcolina.

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune crônica desencadeada por uma combinação de fatores ambientais e genéticos que resultam na quebra da tolerância aos autoantígenos1. A produção subsequente de autoanticorpos por células B autorreativas constitui um fator patológico chave no LES, pois leva à formação e deposição de imunocomplexos que causam dano tecidual2. Da mesma forma, células CD4+ virgens ativadas pelo reconhecimento de tais autoantígenos podem ser diferenciadas em vários subconjuntos com base no padrão de citocinas presentes no ambiente local3. Além do conhecido paradigma da resposta imune das células Th1/Th2, atualmente muitas evidências revelam a presença de alterações nas células Th17 e T reguladoras (Treg) na doença do LES4,5,6. Com relação às células Th17, alguns estudos sustentam seu papel central como condutores primários de respostas autoimunes no LES por meio da secreção de citocinas pró-inflamatórias envolvidas na inflamação local e destruição tecidual, incluindo IL-17, IL-22 e IL-237,8. Consequentemente, níveis circulantes aumentados de IL-17 e células T produtoras de IL-17 foram recentemente relatados no LES9,10,11. Além disso, as células T produtoras de IL-17 também demonstraram infiltrar os pulmões, pele e rins em pacientes com lúpus, contribuindo para danos aos órgãos10,12. Por outro lado, as células Treg são essenciais para a prevenção de doenças autoimunes e inflamatórias, pois apresentam atividade supressora sobre respostas efetoras aberrantes13. As células Treg de ocorrência natural emergem do timo e são caracterizadas principalmente pela presença de altos níveis de CD25 (cadeia IL2Rα) e FOXP3, um fator de transcrição necessário para o desenvolvimento e função das células Treg14. Além disso, as células Treg poderiam ser expandidas ou induzidas em tecidos periféricos em resposta a diversos antígenos15. A maioria dos estudos relata números reduzidos ou função prejudicada das células Treg circulantes em pacientes com LES16,17,18.

Evidências crescentes sugerem que a composição da microbiota comensal que coloniza o intestino afeta a diferenciação das células imunes presentes nos tecidos linfoides associados ao intestino (GALTs)19. Especificamente, as células plasmáticas da lâmina própria estão envolvidas na produção de anticorpos independentes de células T contra componentes de bactérias comensais e patogênicas, bem como células apoptóticas, denominadas anticorpos IgM naturais20. Curiosamente, vários estudos relataram funções imunorreguladoras de anticorpos IgM naturais inibindo a sinalização inflamatória em células imunes inatas e suprimindo doenças autoimunes21,22. Por outro lado, após o reconhecimento de antígenos bacterianos, as células dendríticas (DCs) intestinais podem induzir a diferenciação de células T CD4+ virgens em diferentes tipos de células T efetoras ou reguladoras23,24,25,26. Em condições fisiológicas, a microbiota normal apresentada em indivíduos saudáveis ​​favorece a manutenção da homeostase imune intestinal27. Por outro lado, vários estudos sugerem que alterações na composição da microbiota intestinal, conhecidas como disbiose, podem ser um fator crítico no desenvolvimento de inúmeras patologias imunomediadas, provavelmente em hospedeiros suscetíveis a doenças, através da geração de um desequilíbrio entre as células Th e Treg19 ,28,29,30,31. Nesse sentido, a disbiose intestinal tem sido associada ao desenvolvimento de diversas doenças autoimunes, incluindo doença inflamatória intestinal, diabetes tipo 1, artrite reumatoide e esclerose múltipla32,33,34,35,36,37,38. A esse respeito, descrevemos recentemente uma disbiose intestinal associada ao LES caracterizada por uma proporção significativamente menor de Firmicutes para Bacteroidetes, o filo mais abundante no intestino humano39 que foi previamente descrito como desequilibrado em outros distúrbios37,38,40. Como esses estudos sugerem que a microbiota pode controlar o eixo Th/Treg fora do intestino, a estimulação imune por bactérias específicas pode ter um efeito benéfico nas doenças inflamatórias33. Assim, sabe-se que algumas cepas bacterianas podem induzir a geração de células Treg (iTreg) a partir de precursores naïve23,41,42,43. Especificamente, evidências acumuladas apóiam o papel das cepas comensais de Bifidobacterium e Clostridium spp. pertencentes aos grupos IV e XIVa na indução de células Treg23,41,42,43.